La microscop, grupuri de cristale în formă de ac se adună împreună și strălucesc alb sub lumina naturală.
Recent, reporterii de la Changjiang Daily au asistat la separarea unui singur compus - kinsenozid - din medicina pe bază de plante chinezească Anoectochilus roxburghii într-un nou laborator de medicamente de la Școala de Farmacie, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong. Acest ingredient determină activitatea farmacologică tradiționalăAnoectochilus roxburghii.
Kinsenozidul cristalin coloană rămâne în partea de jos a balonului. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
Anoectochilus roxburghii sălbatic a fost listat ca plantă pe cale de dispariție de provincia Fujian, regiunea sa producătoare primară, în 1990. La 7 august 2021, Anoectochilus roxburghii sălbatic a fost inclus în Lista națională a Chinei a plantelor sălbatice protejate de clasa II. Această plantă a suferit schimbări dramatice în ultimele două decenii. La laboratorul Colegiului Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, echipa profesorului Zhang Yonghui a petrecut 20 de ani de cercetare dedicată dezvoltării tabletelor kinsenozide, un medicament chimic inovator de clasa 1 cu molecule mici. Produsul a obținut aprobarea națională pentru studiile clinice de fază I pe 28 iulie a acestui an și este pe cale să lanseze studiile de fază I pe oameni. Anterior, 10 brevete care acoperă invenția și aplicarea lui Anoectochilus roxburghii pentru prevenirea și tratamentul bolilor hepatice au fost transferate pentru o plată de referință de 240 de milioane de RMB. Anoectochilus roxburghii cultivat artificial conține niveluri mai mari de kinsenozid, ingredientul său activ medicinal de bază, decât soiurile sălbatice, cu o calitate în continuă îmbunătățire. Cu o istorie de 2.000 de ani ca plantă medicinală și comestibilă printre localnicii din Fujian, Anoectochilus roxburghii poate fi acum transformată în produse farmaceutice chimice, medicamente tradiționale moderne chinezești și materii prime pe bază de plante omoloage cu alimente medicinale.
Echipa profesorului Zhang Yonghui a stabilit, de asemenea, cu succes o cale de sinteză chimică pentru kinsenozide, ceea ce înseamnă că kinsenozidul poate fi produs prin sinteză chimică.
O convergență a medicinei tradiționale chineze și occidentale se realizează prin Anoectochilus roxburghii.
Profesorul Zhang Yonghui. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
2.000 de ani de utilizare populară - Descoperirea secretului funcțional al lui Anoectochilus Roxburghii în laborator
Născut într-o familie de fermieri, Zhang Yonghui a absolvit Școala Gimnazială Huanggang din provincia Hubei în 1991 și a fost admis la Universitatea de Medicină Tongji (acum Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong) la specializare în farmacie.
Odată cu creșterea cercetării farmaceutice naturale în anii 1970, a apărut o nouă disciplină numită chimia farmaceutică naturală. În timpul studiilor sale postuniversitare, Zhang s-a specializat în acest domeniu și a stăpânit sistematic o gamă largă de metode și tehnici de cercetare pentru chimia farmaceutică naturală.
După ce și-a obținut diploma de master în 2000, Zhang a rămas în campus pentru a efectua cercetări în medicina naturală. "Medicinele chinezești pe bază de plante au o istorie de mii de ani. În trecut, nu puteam clarifica baza materială din spatele efectelor terapeutice ale majorității medicamentelor pe bază de plante; acum avem determinarea și încrederea să ne dăm seama", a amintit Zhang. În câteva luni, el a stabilit ca subiect de cercetare pe Anoectochilus roxburghii.
Anoectochilus roxburghii este o orhidee din genul Anoectochilus, cu frunze roșu-violet închis acoperite cu rețele de vene aurii, o trăsătură distinctivă și frumoasă. Crește în provinciile Fujian, Taiwan și Yunnan din China, precum și în Japonia și mai multe țări din Asia de Sud-Est.
Anoectochilus roxburghii cultivat în pădure.
Reporterii au intervievat fermieri locali de plante din orașul Yong’an, prefectura Sanming, provincia Fujian, în perioada 13-15 august anul acesta. Fermierii au spus: "Păsările consideră frunzele de Anoectochilus roxburghii drept ginseng, așa că îl numim și „ginseng de pasăre". Și animalele sălbatice de munte se hrănesc cu el. Strămoșii noștri au observat acest lucru cu mult timp în urmă."
Localnicii din Fujian îl salută pe Anoectochilus roxburghii drept „Regele ierburilor”, cu o istorie de utilizare populară de peste 2.000 de ani. Este cunoscut ca un remediu universal de detoxifiere: folosit pentru convulsii febrile la copii, mușcături veninoși de șarpe, ameliorarea mahmurelii, tuse cronică la vârstnici și slăbiciune fizică după naștere. În conceptele tradiționale de wellness chinezești, „căldura internă” și „toxinele” sunt cauzele principale ale bolilor, ceea ce face ca curățarea căldurii și detoxifierea să fie prioritățile de bază pentru sănătate.
Tocmai această înțelepciune medicinală populară de durată transmisă de mii de ani l-a inspirat pe Zhang să studieze Anoectochilus roxburghii. „Cu toate acestea, nimeni nu a analizat sistematic compoziția sa chimică, lăsând exact ingredientele active responsabile pentru efectele sale neidentificate.”
În 2004, pe când era încă lector, Zhang a prezentat un proiect al Fundației Naționale de Științe Naturale centrat pe Anoectochilus roxburghii și a obținut 220.000 RMB în finanțare pentru cercetare, lansând oficial cercetarea asupra plantei.
În timpul vacanței de vară a anului 2004, Zhang a condus doi studenți absolvenți în orașul Zhangzhou, provincia Fujian, să obțină Anoectochilus roxburghii. La acea vreme nu exista cultivare artificială la nivel local, se găseau doar plante sălbatice. Fără stocuri disponibile la furnizorii de plante medicinale, echipa a făcut drumeții în zonele montane pentru a găsi herboriști veterani și a achiziționat 3 kilograme de Anoectochilus roxburghii uscat pentru 33.000 RMB de fonduri de cercetare.
Pe parcursul a doi ani, prin extracție, separare și purificare, Zhang a izolat peste 10 compuși din Anoectochilus roxburghii, dominați de glicozide. Aceasta a marcat prima izolare cu succes a kinsenozidei din Anoectochilus roxburghii cultivat în Fujian.
Anoectochilus roxburghii uscatde diferite soiuri pentru testarea de laborator. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
Zhang și echipa sa au efectuat experimente pe animale pe categoriile majore de compuși extrași din Anoectochilus roxburghii, confirmând că kinsenozidul - mai degrabă decât flavonoidele sau polizaharidele, așa cum au presupus anterior unii cercetători - este ingredientul activ farmacologic de bază al plantei.
Kinsenozidul extras din Anoectochilus roxburghii este un compus glicozidic. Zhang a declarat: „Calitatea Anoectochilus roxburghii este judecată numai după conținutul acestui singur compus, kinsenozid”.
Cercetările ulterioare au adus surprize continue. Anoectochilus roxburghii sălbatic conține peste 10% kinsenozidă în greutate, în timp ce soiurile cultivate artificial au concentrații și mai mari - adică fiecare 100 de grame de plantă conține cel puțin 10 grame de kinsenozidă. Un astfel de conținut ridicat de un singur compus activ este extrem de rar printre medicamentele din plante chinezești; majoritatea plantelor medicinale conțin mai puțin de 1% din orice ingredient activ individual, iar binecunoscutul paclitaxel reprezintă doar 0,01% din scoarța Taxus.
Când dezvoltă noi medicamente chimice, cercetătorii modifică de obicei structura moleculară originală a compușilor candidați promițători pentru a spori eficacitatea sau a reduce efectele secundare toxice. Cu toate acestea, echipa lui Zhang a descoperit că structura moleculară nativă a kinsenozidei oferă efecte terapeutice optime și nu necesită deloc modificare structurală.
Toate substanțele medicamentoase prezintă riscuri potențiale de toxicitate, totuși testele toxicologice sistematice au demonstrat că kinsenozidul este practic netoxic. „Aceasta este o comoară prețioasă lăsată nouă de strămoșii noștri.”
Cultivarea ghidată cu date de laborator — Revitalizarea unei plante pe cale de dispariție
În dimineața zilei de 14 august, la aproximativ 60 de kilometri distanță de orașul Yong’an, Sanming, Su Bingzhang, în vârstă de 42 de ani, și mama sa în vârstă de 72 de ani, au afânat pământul sub plantații de bambus moso. Ei plănuiau să transplanteze aici 600.000 de puieți de Anoectochilus roxburghii în septembrie.
Această zonă se află pe ramurile munților Wuyi, la o altitudine de peste 500 de metri, acoperită de baldachini luxuriante din bambus moso. Lumina subțire a soarelui se filtrează prin frunzele de bambus pe solul roșu. "Anoectochilus roxburghii nu poate rezista la lumina directă a soarelui. În mediile naturale, crește sub păduri, cu copaci înalți și bambus acționând ca umbră", a explicat Shen Shaorong, fondatorul Yong'an Huangnijia Co., Ltd., care a însoțit reporterii în sus pe munte.
Su Bingzhang (cel mai din spate) și fermierii transportă Anoectochilus roxburghii recoltat în josul muntelui. Contribuție de Su Bingzhang
Originar Hakka, Shen Shaorong a început să cerceteze tehnicile de reproducere și cultivare artificială pentru Anoectochilus roxburghii în 2005. În primăvara anului 2013, Zhang a călătorit la Huangnijia Co., Ltd. în Yong’an cu studenții săi pentru a-și procura Anoectochilus roxburghii brut pentru cercetarea de laborator. La acel moment, următoarea fază de cercetare a lui Zhang a urmărit să identifice punctele forte terapeutice ale kinsenozidei pentru a promova dezvoltarea de noi medicamente, în timp ce Shen stăpânise deja înmulțirea răsadurilor de cultură de țesut, tehnologiile de plantare sub pădure și sere.
După această excursie în Yong’an, cea mai mare parte a Anoectochilus roxburghii crudă folosită în laboratorul lui Zhang a fost furnizată de plantația lui Shen. Shen a început, de asemenea, să trimită mostre de plante la laboratorul lui Zhang pentru testare pentru a ghida selecția semințelor și optimizarea cultivării.
Într-un interviu din 14 august a acestui an, Shen și-a amintit: "Mi-a spus atunci că a confirmat că Anoectochilus roxburghii exercită efecte hipoglicemiante aproape fără efecte secundare toxice. Acea singură propoziție m-a motivat să continui să cercetez cultivarea artificială până în prezent."
În prezent, Shen operează o plantație de Anoectochilus roxburghii de 3.200 mu sub modelul „companie + fermier”. Fiecare mu produce 220 de kilograme de frunze proaspete, procesate în 22 de kilograme de plantă uscată prin uscare la temperatură joasă, vândute la 5.800 RMB per kilogram.
„Înainte de a transplanta răsaduri, zdrobim solul în particule fine, la fel cum pregătim paturile de semințe de legume”, a spus Su Bingzhang, care își îngrijește cu grijă pădurea de bambus de 100 de mu. „Fără cultivarea Anoectochilus roxburghii, acest pământ de munte ar rămâne steril.” Fermierul bronzat de soare a zâmbit sincer. Su s-a întors în orașul natal în urmă cu un deceniu, după ce migranții au lucrat pentru a cultiva citrice, orez, moso bambus și Anoectochilus roxburghii. Planta contribuie acum cu jumătate din venitul total anual.
Fermierii inspectează răsaduri de sticle de Anoectochilus roxburghii la Muntele Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuție de Chen Ling
Su nu are nicio înregistrare despre cât de mult din Anoectochilus roxburghii cultivat a fost livrat laboratorului lui Zhang în ultimul deceniu. Wang Yafen, cercetător la Laboratorul de medicamente noi al Colegiului Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, a remarcat o tendință clară: nivelurile de kinsenozide din probele de Anoectochilus roxburghii cultivate artificial trimise pentru testare continuă să crească, cu îmbunătățiri constante ale calității an de an.
În Fujian, unde Anoectochilus roxburghii este onorat ca „Regele ierburilor”, localnicii nu aveau standarde științifice pentru a judeca calitatea premium. Ei credeau că ierburile sălbatice, asemănătoare ginsengului, câștigă o calitate mai bună cu cicluri de creștere mai lungi. La acea vreme, prețul pieței locale reflecta această concepție greșită: Anoectochilus roxburghii cu înflorire de doi ani se vindea cu 2.000 RMB per jin, în timp ce stocul de flori pe un an ajungea la 1.000 RMB per jin.
Datele de laborator ale lui Zhang au răsturnat această credință populară veche de mii de ani. Testele au arătat că Anoectochilus roxburghii înflorit conține mult mai puțin kinsenozidă decât plantele fără flori, iar ciclurile de cultivare mai lungi nu echivalează cu o potență mai mare.
Există mai multe varietăți de Anoectochilus roxburghii, clasificate în funcție de forma frunzei: tulpini de frunze rotunde, frunze ascuțite, frunze mari și tulpini subțiri. Folosind protocoale de testare dezvoltate de sine, Zhang a confirmat că frunzele conțin cea mai mare concentrație de kinsenozidă. După ce aceste constatări au fost împărtășite cu cultivatorii, soiurile cu frunze mari au devenit rapid tulpina cultivată principală.
Fermierii recoltează Anoectochilus roxburghii la Muntele Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuție de Chen Ling
La aproape 1.800 de kilometri distanță de orașul Yong’an, Fujian, 40 de mu de Anoectochilus roxburghii înfloritoare cresc la Muntele Jiaoyu, Lincang, provincia Yunnan. Chen Ling, șeful Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd., a explicat că profesorul Yu Longjiang de la Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong a introdus cultivarea Anoectochilus roxburghii ca un proiect de atenuare a sărăciei în Yunnan încă din 2017, formând fermierii locali în tehnici de creștere artificială. Profesorul Zhang Yonghui ajută acum la elaborarea standardului local de siguranță alimentară din Yunnan pentru Anoectochilus roxburghii, în timp ce Standardul local de siguranță alimentară provincial Fujian pentru Anoectochilus roxburghii, formulat sub îndrumarea sa tehnică după cinci ani de cercetare, a fost emis și implementat oficial în iunie 2022. Un număr tot mai mare de fermieri s-au alăturat culturii ro.
Potrivit unor statistici incomplete împărtășite de Zhang, cultivarea Anoectochilus roxburghii la nivel național acoperă peste 100.000 de mu, cu o valoare anuală a producției industriale de 20 de miliarde de RMB. Odinioară o plantă sălbatică pe cale de dispariție, Anoectochilus roxburghii a fost revitalizată cu sprijinul științei și tehnologiei moderne, beneficiind continuu omenirea.
20 de ani de cercetare neclintită — Încrederea înrădăcinată în practica medicinală populară
Localnicii consumă în mare parte Anoectochilus roxburghii prin fierbere în decocturi sau prin prepararea ceaiului din plante. Documentele istorice consemnează efectele sale hipoglicemiante și hipolipemiante.
Prima țintă de cercetare a lui Zhang a fost reglarea glicemiei. Experimentele pe animale au arătat că kinsenozidul oferă o activitate hipoglicemică moderată, dar mai slabă decât metforminul, un medicament antidiabetic clasic. Zhang a explicat că nivelurile de glucoză din sânge la animalele model au atins 30 mmol/L; metformina a redus nivelurile la aproximativ 7 mmol/L, în timp ce kinsenozidul a scăzut doar glucoza la aproximativ 10 mmol/L. Pentru dezvoltarea medicamentelor chimice inovatoare, compușii candidati trebuie să depășească produsele farmaceutice existente pentru a avea valoare clinică, astfel încât direcția de cercetare a hipoglicemiei a blocat.
Al doilea focus de cercetare al lui Zhang a fost reglarea lipidelor. Ani de studii repetate au verificat că eficacitatea scăderii lipidelor a kinsenozidei nu a fost comparată cu medicamentele cu statine, marcând un alt eșec major pentru echipa de descoperire a medicamentelor.
Profesorul Zhang Yonghui (extrema dreapta) analizează progresul studiului în laborator. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
„Sapă mai adânc.” Ori de câte ori membrii echipei au întâmpinat dificultăți, Zhang a folosit această mantră pentru a-i încuraja să nu treacă cu vederea indiciile subtile ascunse în datele experimentale.
Aceste două direcții de cercetare blocate au dezvăluit mai târziu perspective vitale: în timp ce kinsenozidul nu poate egala puterea hipoglicemiantă de sine stătătoare a metforminei sau puterea izolată de scădere a lipidelor a statinelor, efectele sale de reglare duble atât asupra glicemiei, cât și asupra lipidelor din sânge oferă beneficii metabolice cuprinzătoare, fără egal de niciun agent farmaceutic unic.
„Înțelepciunea populară străveche încorporată în Anoectochilus roxburghii ca medicament pe bază de plante chinezești garantează că noi descoperiri așteaptă descoperiri”, a spus Zhang. Bazându-se pe tradițiile populare de utilizare a plantei pentru a ameliora mahmureala și pentru a proteja ficatul, echipa sa s-a orientat spre cercetarea mecanismelor hepatoprotectoare ale kinsenozidei.
Laboratorul lui Zhang a stabilit șase modele distincte de leziuni hepatice ale animalelor pentru cercetarea accelerată: leziuni hepatice alcoolice, leziuni hepatice induse de medicamente, leziuni hepatice colestatice, leziuni hepatice induse de radiații, steatohepatită non-alcoolică și fibroză hepatică.
Pentru a accelera progresul cercetării, Zhang și-a autoadministrat doze experimentale pentru a testa timpul de înjumătățire al compusului. Studiile au confirmat că kinsenozidul atinge concentrația maximă în sânge la două ore după administrare atât la modelele animale, cât și la subiecții umani.
PProfesorul Zhang Yonghui (extrema dreapta) analizează progresul studiului în laborator. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
„La cea mai aglomerată etapă a noastră, am locuit în campus fără să mă întorc acasă timp de două luni”, și-a amintit Wang Yafen, unul dintre studenții lui Zhang. Ea a descris întreaga echipă de cercetare ca fiind lucrători necruțători care au nevoie de mementouri pentru a se odihni. De luni până sâmbătă au constituit un program oficial de lucru, dar laboratorul a rămas plin în majoritatea zilelor de duminică, cu sesiuni de cercetare peste noapte obișnuite.
Munca experimentală cuprinzătoare a dat rapid descoperiri. Colaborând cu profesorul Xiang Ming de la Școala de Farmacie, echipa lui Zhang a identificat eficacitatea terapeutică a kinsenozidei împotriva hepatitei autoimune experimentale, alături de activitatea sa unică anti-fibrotică a ficatului. "Niciun nou medicament farmaceutic pentru fibroza hepatică nu a obținut încă aprobarea de marketing la nivel mondial. Dacă cercetarea noastră reușește, putem dezvolta un tratament capabil să stopeze progresia de la hepatită la ciroză și cancer la ficat", a explicat Zhang. Kinsenoside prezintă efecte protectoare robuste în toate cele șase modele de leziuni hepatice testate: alcoolică, indusă de droguri, colestatică, legată de radiații, boală hepatică grasă non-alcoolică și fibroză hepatică.
Fluxul de cercetare hepatoprotecție a oferit rezultate transformatoare. La începutul acestui august, 10 brevete rezultate din cercetarea Anoectochilus roxburghii au finalizat transferul de tehnologie, iar tabletele de kinsenozidă - dezvoltate ca un medicament chimic cu molecule mici - au obținut aprobarea de faza I a studiului clinic emis de Administrația Națională a Produselor Medicale.
Profesorul Zhang Yonghui analizează progresul studiului în laborator. Fotografie de Li Yonggang, reporter al Changjiang Daily
Timp de 20 de ani consecutiv, Zhang și-a condus echipa în cercetarea dedicată neclintită asupra Anoectochilus roxburghii. El își atribuie cele două decenii de perseverență și încredere pe doi piloni: moștenirea medicinală populară neîntreruptă de 2.000 de ani a Anoectochilus roxburghii și sprijinul susținut pentru finanțarea cercetării la nivel național.
Dincolo de sprijinul inițial al Fundației Naționale de Științe Naturale, proiectul Anoectochilus roxburghii a primit sprijin din partea Proiectului Special Național de Știință și Tehnologie pentru Crearea de Noi Medicamente în 2010, Programul Național de Cercetare și Dezvoltare de înaltă tehnologie 863 în 2013, alături de granturi financiare substanțiale din provincia Hubei, Guvernul Municipal Wuhan și Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong.
Echipa lui Zhang a stabilit pe deplin o cale de sinteză chimică viabilă pentru kinsenozide. „Această descoperire face legătura între medicina tradițională chineză și chimia farmaceutică occidentală.”
Zhang a explicat că kinsenozidul extras atinge o puritate care depășește 99,5%, calificându-l pentru dezvoltare fie ca medicament chimic, fie ca medicament tradițional chinezesc modern. Tabletele de kinsenozidă care avansează în studiile clinice ca medicament chimic conțin kinsenozidă pură în proporție de 99,5%. Echipa sa dezvoltă, de asemenea, medicamente inovatoare TCM de clasa 1 și formulări de alimente sănătoase, folosind fracții active standardizate izolate din Anoectochilus roxburghii. „Suntem pe deplin încrezători că aceste produse vor ajunge la pacienți cât mai curând posibil.” La aflarea veștii că comprimatele de kinsenozidă vor intra în studii clinice, Shen Shaorong și-a exprimat entuziasmul profund: „Am așteptat un deceniu întreg pentru această etapă.”
În timpul mai multor interviuri, Zhang a făcut referire în mod repetat la Tu Youyou și la artemisinina. "Compușii medicinali excepționali modifică rezultatele asistenței medicale - un medicament poate chiar eradica o întreagă boală, la fel cum artemisinina a eliminat malaria ca o amenințare globală majoră. Dacă pot dezvolta unul sau doi agenți farmaceutici noi curativi în timpul vieții, îmi voi considera cariera completă."
Reporteri: Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
Corespondent: Wang Xiaoxiao
Nota editorului
